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Delta-8使用新方法測試CMC,而不是表面張力測試法——結(jié)果

來源:Unisense 瀏覽 1174 次 發(fā)布時間:2021-09-03


結(jié)果


與測試化合物孵育后脂質(zhì)CMC的變化。帶負電荷的脂質(zhì)diC8PS本質(zhì)上是兩親性的,在水溶液中聚集并形成膠束,產(chǎn)生更親脂的微環(huán)境。當Prodan與膠束相互作用時,其熒光發(fā)射發(fā)生了變化。從diC8PS的熒光濃度分布中觀察到不連續(xù)性(圖2),過渡脂質(zhì)濃度為其CMC(CMCL=1.1毫克/毫升;L-脂質(zhì))。該CMC值與Vitovic在類似測試條件下使用表面張力方法測定的值相似。27當將測試化合物硫利扎定添加到基質(zhì)中時,復合物(CMCDL;DL,藥物脂質(zhì)復合物)的CMC變?yōu)?.042 mg/mL(圖2)。在樣品中脂質(zhì)濃度高于0.5 mg/mL時,熒光信號被淬滅,給出較低的值;但這并不影響CMC的確定。CMCDL和CMCL之間的比率被用來量化這種轉(zhuǎn)變。


測定了45種商業(yè)化合物的藥物脂質(zhì)復合物的CMC值,并與在人類、動物或培養(yǎng)細胞中觀察到的PLD進行比較(表1)。正如文獻中所建議的那樣,這些化合物分別分為四類。19,27 CMC偏移的程度由CMC比率(CMCDL/CMCL)表示(圖3)。將來自人類、動物或培養(yǎng)細胞的PLD數(shù)據(jù)與使用這種熒光方法檢測到的CMC偏移進行比較(圖3)并使用CMC比率在


作為截止值0.75,大多數(shù)化合物在體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)之間表現(xiàn)出一致的排名,除了兩個:華法林和氨氯地平。據(jù)報道,華法林20和氨氯地平10體內(nèi)PLD較低或沒有,但在該熒光測定中觀察到CMC變化。


濃度依賴性。體內(nèi)研究中PLD的程度是劑量依賴性的。24,33在體外試驗中,濃度控制可用于估計劑量依賴性。一組七種報告的PLD誘導劑分別以三種不同的濃度進行了測試:910、91和9.1μM(圖4)。對于氯喹和酮康唑,要么它們在10 mM時不能完全溶解在DMSO中,要么在使用10 mM DMSO儲備液時與緩沖液混合后鹽析出來,它們的最高濃度點被去除。所有化合物都表現(xiàn)出對CMC的濃度依賴性,以不同程度改變PLD誘導潛力。即使在910μM時,芬氟拉明似乎也是一種弱誘導劑,而硫利達嗪在不同濃度之間顯示出顯著變化。根據(jù)該體外數(shù)據(jù),在9.1μM的最低濃度下,七種化合物中沒有一種似乎能夠誘導PLD。復合自聚合。與磷脂類似,大多數(shù)PLD誘導劑是兩親性的。盡管帶有不同的電荷跡象,但它們也可以聚集并形成膠束。拉貝洛爾20,34和奎尼丁35被報道為PLD誘導劑;然而,在所應用的測試條件下,我們無法確定任何一種藥物脂質(zhì)復合物的CMC。獲得的RFU值等于或低于空白(含熒光探針但不含脂質(zhì)的化合物)中的值。進一步研究了不同藥物濃度但沒有脂質(zhì)(0 mg/mL脂質(zhì)),并且在無脂質(zhì)測定緩沖液中,拉貝洛爾和奎寧的CMC值分別為26和20μM。這些CMC值遠低于這些化合物在PLD篩選中的測試濃度,并且懷疑化合物的自聚集會干擾藥物脂質(zhì)復合物形成的檢測,從而使CMCDL無法確定。


代謝物誘導的PLD。為了研究代謝對PLD的影響,選擇了10種具有主要代謝事件的化合物,并使用報告的測定篩選了它們的主要代謝物,表現(xiàn)出不同的行為(圖5和表2)。去乙基胺碘酮是胺碘酮的主要代謝物,其脂質(zhì)結(jié)合能力比其母體高近10倍。對于氯喹、氯氮平和米安色林,它們的代謝物屬于PLD非誘導劑組,與作為誘導劑的母體化合物相矛盾。由于溶解度限制,8-羥基米安色林和去甲基氯氮平的測試濃度為0.091 mM,低于其母體化合物的濃度(1 mM)。


表1

與它們的母體化合物相比,其他代謝物顯示出相當?shù)腜LD誘導潛力,而其他代謝物則沒有。

圖3.在pH 7.2的熒光測定中觀察到的CMC偏移(由藥物脂質(zhì)復合物(DL)的CMC和單獨的脂質(zhì)(L)的CMC之間的比率表示:CMCDL/CMCL)與體內(nèi)人體內(nèi)的比較體內(nèi)動物或體外細胞PLD分析。CMCDL/CMCL的臨界值為0.75,將PLD誘導劑(b,體內(nèi)測定;[,細胞測定)與PLD非誘導劑(9)分開,只有兩個異常值:氨氯地平和華法林。

圖4.CMC移位(通過將藥物-脂質(zhì)復合物(DL的CMC之間的比率表示)和單獨的脂質(zhì)(L)的CMC:CMC測試化合物與二FF erent科幻最終在濃度樣品孔在pH7.2。


測定pH影響。PLD中的脂質(zhì)紊亂主要在構(gòu)成酸性的溶酶體區(qū)室中觀察到環(huán)境。為了模擬溶酶體條件,pH 4.8醋酸鹽在PLD篩選研究中使用緩沖液,25種進行研究使用上述相同的程序商業(yè)化合物(表1)對。大多數(shù)化合物在結(jié)果相似兩種緩沖液中的;然而,胺碘酮、氯米帕明、米安色林和華法林給出了截然不同的數(shù)據(jù),將前三種化合物從PLD誘導劑轉(zhuǎn)移到非誘導劑,將華法林劑轉(zhuǎn)移從非誘導到誘導劑,從pH 7.2到pH 4.8。


Delta-8使用新方法測試CMC,而不是表面張力測試法——摘要

Delta-8使用新方法測試CMC,而不是表面張力測試法——方法

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