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藥物制劑中常用的非離子型表面活性劑

來源:醫(yī)藥資料庫 作者:子炎 瀏覽 2111 次 發(fā)布時(shí)間:2022-10-28

引言

對(duì)于難溶性化合物,為了提高其生物利用度或開發(fā)為注射劑,常常需要使用一定的制劑手段提高其溶解度,這些制劑策略通常包括pH調(diào)節(jié)、有機(jī)共溶劑、復(fù)合物、微乳、微/納米懸浮液、自乳化系統(tǒng)、膠束、脂質(zhì)體和乳劑等。采用這些制劑策略的制劑中,往往需要選擇表面活性劑可以作為增溶劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑和沉淀抑制劑等。

表面活性劑是一類同時(shí)在分子內(nèi)包含親水和疏水結(jié)構(gòu)的化合物,其疏水部分可以和疏水表面結(jié)合,親水部分進(jìn)入水中,進(jìn)而穩(wěn)定油水界面,提高膠體體系的穩(wěn)定性。當(dāng)表面活性劑的濃度高于某一值后,疏水部分聚集成核,親水部分伸入水中,作為殼,形成膠束。一般情況下,藥物分子與疏水核結(jié)合,提高難溶性藥物在水中的溶解度。雖然在水溶液中達(dá)到微納米級(jí)別的分散,藥物仍然需要從膠束核中釋放進(jìn)入溶液后才能進(jìn)一步吸收。


非離子表面活性劑

為了適應(yīng)各種不同化合物分子的需求,帶有各類疏水結(jié)構(gòu)的表面活性劑已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,其中非離子表面活性劑是較為重要的一類。對(duì)于大多數(shù)的非離子型表面活性劑而言,其主要是以聚乙二醇(或聚氧乙烯)鏈段為親水部分的表面活性劑。聚乙二醇毒性相對(duì)較低,在體內(nèi)可被順利代謝。其簡(jiǎn)單的氧化乙烯重復(fù)單元,使其在有機(jī)溶劑和水溶液中均具有較好的溶解度。這些優(yōu)良的性質(zhì),使聚乙二醇作成為構(gòu)建表面活性劑中的清水成分的絕佳選擇。不同的疏水物質(zhì)與聚乙二醇鏈段連接后,形成了不同的活性劑種類,而PEG的鏈的變化(鏈段長度、鏈段數(shù)目、連接位置等)進(jìn)一步豐富了非離子表面活性劑的可選品種。


聚氧乙烯烷基醚

如果將不同分子量的聚乙二醇單鏈與簡(jiǎn)單的脂肪烷基長鏈連接,就獲得聚乙二醇烷基醚(Polyoxyethylene Alkyl Ethers),包括月桂醚烷基、油醇醚烷基、硬脂醇烷基、十六烷基等,在制劑中可作為乳化劑、增溶劑和潤濕劑等。

聚氧乙烯烷基醚結(jié)構(gòu)通式

吐溫類

吐溫(Tween或polysorbate)也是一類較為常用的非離子表面活性劑。脫水山梨醇作為中心結(jié)構(gòu),四條PEG鏈段的一端連接在中心單元上。其中一條PEG鏈段的末尾連接脂肪長鏈。吐溫常見的型號(hào)一般為吐溫20、吐溫40、吐溫、60和吐溫80,這些表面活性劑中,PEG的重復(fù)單元數(shù)目總數(shù)為20,而PEG末端連接脂肪酸長鏈包括月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸。隨著脂肪鏈長度的增加,疏水結(jié)構(gòu)的占比增加,HLB下降,但是吐溫是水溶性表面活性劑,這幾個(gè)吐溫的HLB通常都在15以上。吐溫通常用于微乳、自乳化系統(tǒng)和固體分散體中。如果將吐溫中的PEG鏈段去除或替換成脂肪長鏈,則得到了另一類表面活性劑,司盤。這是一類非水溶性表面活性劑,HLB通常小于10。

吐溫結(jié)構(gòu)通式


聚氧乙烯蓖麻油類

另一類重要的非離子表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)或聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)。蓖麻油是蓖麻油甘油三脂,與環(huán)氧乙烯反應(yīng),親水性的氧化乙烯結(jié)構(gòu)便插入到蓖麻酸和甘油之間,便得到了聚氧乙烯蓖麻油,如果蓖麻油中的雙鍵加氫飽和后,再與環(huán)氧乙烯反應(yīng),那么得到的便是聚氧乙烯氫化蓖麻油。環(huán)氧乙烯和蓖麻油的反應(yīng)位點(diǎn)是隨機(jī)的,因此得到的表面活性劑是一種混合物,也包括未反應(yīng)的蓖麻油和均聚形成的聚氧乙烯。不同種類的聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油是通過參與反應(yīng)的氧化乙烯和蓖麻油或氫化蓖麻油的比例決定的,例如Cremophor EL 40或Cremophor RH 40,其中40代表的便是混合物中氧化乙烯和蓖麻油的摩爾比。這類表面活性劑的HLB一般在12以上,常用作難溶性藥物的增溶。

聚氧乙烯蓖麻油結(jié)構(gòu)通式

聚氧乙烯氫化蓖麻油結(jié)構(gòu)通式

其他類

以PEG結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的表面活性劑除了上述幾種,還有一些特別的種類。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯,通過琥珀酸將PEG1000連接到維生素E上,HLB為13。Solutol HS 15中的表面活性劑結(jié)構(gòu)是,聚乙二醇15-羥基硬脂酸,但是實(shí)際上上市售的Solutol HS 15中出了這種表面活性劑,還包括PEG,是一種有機(jī)共溶劑和表面活性劑的混合物。聚乙二醇也可以和甘油結(jié)構(gòu)直接相連,形成各種PEG化的甘油酯。


注意事項(xiàng)

聚乙二醇的親水性主要是通過與水分子形成氫鍵實(shí)現(xiàn)的,如果可以破壞這種氫鍵結(jié)構(gòu),則可能造成表面活性劑沉淀,化合物可以與聚乙二醇發(fā)生物理作用時(shí)可能導(dǎo)致沉淀。一般而言,聚乙二醇中的醚鍵結(jié)構(gòu)溶液發(fā)生氧化,這些以聚乙二醇衍生而成的表面活性劑在儲(chǔ)存過程中容易產(chǎn)生氧化物,與一些容易被氧化或具有氧化性的藥物容易產(chǎn)生相容性問題,出現(xiàn)變色、沉淀等。一些非離子表面活性劑中,PEG鏈段通過酯鍵與疏水結(jié)構(gòu)相連,強(qiáng)酸強(qiáng)堿下容易發(fā)生斷裂。從安全性上看,一般情況下,聚乙二醇鏈段無毒副作用,但具有致敏性,需要特別注意。此外,短鏈的聚乙二醇可能干擾分析檢測(cè),也需要注意。