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油乳劑疫苗黏度與穩(wěn)定性影響因素
來源: 永順人生 瀏覽 320 次 發(fā)布時間:2024-06-19
油乳劑疫苗是以礦物油為佐劑與滅活后的抗原液混合乳化制成,即是將一種液體或粉末微粒(分散相或內(nèi)相)借助乳化劑、機械力的作用,分散懸浮于另一種不相溶的液體(連續(xù)相或外相)中,從而形成穩(wěn)定的分散體系。當(dāng)以水相為分散相,以加有乳化劑的油相為連續(xù)相時,制成的油乳劑為油包水型(W/0),其以佐劑活性優(yōu)良,為生物制品所采用的主要劑型,此劑型疫苗具有吸收緩慢、免疫刺激持續(xù)和免疫保護期長等特點,在獸用疫苗方面具有廣泛應(yīng)用前景。
但通常來說,W/0型油乳劑疫苗相對黏稠,在機體內(nèi)不易分散,而黏度是油乳劑疫苗成品檢驗物理性狀中的一項重要指標(biāo)。疫苗的黏度偏大,給臨床獸醫(yī)人員注射疫苗造成很大困難,使靶動物的應(yīng)激反應(yīng)大且機體難以吸收,故油乳劑的黏度可直接影響到疫苗的使用和免疫效果,影響到疫苗的產(chǎn)品質(zhì)量,為了降低油乳劑疫苗黏度從而使疫苗達(dá)到方便使用,且減少其使用過程中的副反應(yīng),本文主要從制備油乳劑疫苗中的硬脂酸鋁、乳化劑、油/水相比與乳化工藝等方面探討影響油乳劑疫苗黏度與穩(wěn)定性的因素。
1、適量的硬脂酸鋁
硬脂酸鋁在油乳劑中是一種助懸劑,是影響油乳劑疫苗黏度的一個重要因素,加入適量可減少液珠的沉降,增強油乳劑的內(nèi)相黏度,降低液珠之間的碰撞幾率,最終可增加油乳劑疫苗的穩(wěn)定性,但是,在同一油/水相比情況下,隨著硬脂酸鋁含量的增加,其黏度有升高的趨勢。
當(dāng)油/水相比的大小較高時,隨著硬脂酸鋁含量的加大,其黏度有增加的趨勢,此時低含量硬脂酸鋁是有利于降低油乳劑的黏度,但會出現(xiàn)分層現(xiàn)象,影響油乳劑的穩(wěn)定性;相反,當(dāng)油/水相比的大小較低時,隨著硬脂酸鋁含量的加大,其黏度同樣存在增加的趨勢,此時高含量硬脂酸鋁會使油乳劑的黏度出現(xiàn)過高現(xiàn)象而不符合《規(guī)程》的規(guī)定,據(jù)有關(guān)資料報道,當(dāng)油/水相比分別為3:1、2:1和1:1時,相應(yīng)油相中適量的硬脂酸鋁含量應(yīng)分別為2%、1%與0.5%,此時制備的油乳劑疫苗的黏度、穩(wěn)定性均達(dá)到《規(guī)程》的質(zhì)量要求。這說明隨著油/水相比的大小降低,油相中硬脂酸鋁含量相應(yīng)降低,呈正比例關(guān)系。
2、采用混合的乳化劑
要獲得優(yōu)良的油乳劑疫苗,應(yīng)將滅活抗原高度分散于白油中,就要使油與水的界面張力降低。乳化劑的一個主要功能就是降低界面張力,從而使水相充分分散于油相之中。
在加有乳化劑油/水相體系中,經(jīng)過機械力作用,界面張力降低,同時界面發(fā)生吸附,形成界面膜,界面膜具有一定強度,對分散相液珠具有保護作用,使得液珠在相互碰撞時不易聚結(jié)。研究發(fā)現(xiàn),單一、純凈的乳化劑所形成的界面吸附膜的膜排列不夠緊密,膜強度不高。而混合的乳化劑,以及混有雜質(zhì)的乳化劑,則比單一、純凈的膜強度大為提高,表面吸附分子排列緊密。一般認(rèn)為,在混合乳化劑使用后,界面上有“復(fù)合物”生成,膜的強度增加,表面張力降至極低值且不易破裂,因此液珠不易聚結(jié),油乳劑更具有穩(wěn)定性。
以Span-80與Tween-80組成的混合乳化劑在獸用油乳劑疫苗中得到了廣泛的使用,其混合HLB值(親水親油平衡值)成為制備穩(wěn)定油乳劑的重要參數(shù),且調(diào)整主要利用Span-80與Tween-80的配比來進行。具有良好免疫效果的油乳劑多為W/0型,這需要調(diào)整HLB值以達(dá)到制取穩(wěn)定油乳劑目的,一般HLB值應(yīng)小于8。
3、恰當(dāng)?shù)挠?水相比
油乳劑黏度影響油乳劑疫苗的穩(wěn)定性,黏度越大,則分散相液珠運動速度越慢有利于油乳劑的穩(wěn)定,但是,高黏度不利于機體免疫,而低黏度容易造成油乳劑不穩(wěn)定,因此油/水相比的大小有一定范圍。
如欲降低油乳劑的黏度,可以增加油相的比例,例如以油/水相比為2:1、3:1,最高可達(dá)4:1時,亦能獲得良好的W/0型油乳劑疫苗,但是隨著油/水相比的升高,除了前面所提到為了制備的油乳劑疫苗的黏度、穩(wěn)定性均達(dá)到《規(guī)程》的質(zhì)量要求,導(dǎo)致硬脂酸鋁用量需相應(yīng)提高外,還有重要一點,即此時制備的油乳劑疫苗中的單位抗原含量偏低,為達(dá)到免疫效果,則不得不增大注射劑量或增加免疫次數(shù),增加臨床獸醫(yī)人員工作強度,再者如需提高每種抗原滴度,雖可以通過濃縮等方式增加單位體積抗原滴度,但在制苗過程增加工藝程序以致可能會增加污染機會。相反,油/水相比的大小較低時,硬脂酸鋁用量相應(yīng)減小,但是生產(chǎn)油乳劑疫苗時需要大量的抗原,增大了生產(chǎn)成本。所以在恰當(dāng)油/水相比下,制備的油乳劑疫苗不但穩(wěn)定性良好、黏度低及均達(dá)到《規(guī)程》的質(zhì)量要求,而且疫苗中抗原含量適中,生產(chǎn)成本適宜。
4、適當(dāng)?shù)娜榛潭扰c時間
乳化機乳化速率對油乳劑疫苗穩(wěn)定性的影響極大。分散相在強大機械力的作用下分散越來越均勻,形成的油乳劑顆粒越均勻細(xì)密,故疫苗就越穩(wěn)定。但當(dāng)乳化速率達(dá)到一定程度后繼續(xù)增大強度,疫苗的穩(wěn)定性提高較小,顆粒之間碰撞較多,容易分層導(dǎo)致破乳。再者,高速剪切攪拌對于油/水相體系產(chǎn)熱明顯,大量的機械能被轉(zhuǎn)化為熱能的形式,而熱能會對水相中的抗原蛋白產(chǎn)生不利影響。
同樣,油水兩相經(jīng)強烈攪拌乳化形成比較穩(wěn)定的油乳劑疫苗需要一定時間。隨著攪拌乳化時間的增加,疫苗的穩(wěn)定性相應(yīng)增加,但超出一定時間后,油乳劑中的液珠可能因為相互碰撞和離心沉降的作用有聚結(jié)的趨勢,影響了疫苗的穩(wěn)定性。一般來說,乳化時從加完水相計起,8000-10000rpm,乳化5-6min為佳。
5、白油的品質(zhì)
制備油乳劑疫苗用的白油,目前國產(chǎn)的有杭州煉油廠生產(chǎn)的10號白油,國外產(chǎn)的白油有Drakocel-6VR、Marcol-52和Lipolul-4。在國內(nèi)制備獸用疫苗尤以Marcol-52常用,其以黏度低、流動性好和吸收充分等特點成為目前公認(rèn)的質(zhì)量較好的白油佐劑。在同樣條件下使用進口Marcol 52白油乳化的油乳劑疫苗,黏度明顯低于使用國產(chǎn)10號白油的黏度,這可能是進口Marcol 52白油自身的黏度及紫外吸收值、紫外消光系數(shù)等方面優(yōu)于國產(chǎn)10號白油的緣故。
綜上所述,制備品質(zhì)優(yōu)良的油乳劑疫苗,在生產(chǎn)實踐中應(yīng)綜合考慮以上各個因素,通過選擇良好材料和最佳乳劑配方及工藝等,使制備的油乳劑疫苗名副其實,既有油乳劑疫苗黏性特點,又能發(fā)揮其抗原緩釋作用,延長其免疫期,采用優(yōu)良的乳化劑還能起到免疫增強作用。